Después de que Inocencio X contratara a José de Vega y Verdugo como maestro de obras, encargó una transformación barroca de la gran capilla románica. Escenas de la vida del Apóstol adornan los púlpitos renacentistas a ambos lados de la entrada, que fueron pintados por Juan Bautista Celma en 1578. El camarín es de estilo barroco y presenta un baldaquino sostenido por ángeles del siglo XVII. Domingo Antonio de Andrade construyó un altar sobre el sepulcro del Apóstol y colocó en él tres estatuas de Santiago; en el interior de la capilla hay una estatua de Santiago del siglo XIII sentado en piedra policromada, vestido de peregrino y con una capa de plata adornada con grandes piedras preciosas; se puede subir a la parte posterior del altar y realizar el acostumbrado abrazo al santo. Cuatro reyes Alfonso II, Ramiro I, Fernando el Católico y Felipe IV honran a Santiago con estatuas ecuestres sobre el sagrario. Por último, en cada esquina hay una ilustración de una de las cuatro virtudes cardinales: sabiduría, justicia, valor o templanza. La plata empleada en la fachada del altar, el sagrario, el expositor y la figura de la Inmaculada Concepción procede de una donación del arzobispo de México, Antonio Monroy.