Tras su fundación, Itálica debió de recibir el estatus de colonia latina, siguiendo el modelo habitual de las colonias militares establecidas en la propia Italia. Su trazado urbano, de planta hipodámica o campamental, respondía a la planificación típica de las ciudades creadas por el ejército romano. Hacia el año 45 a. C., durante la última estancia de Julio César en Hispania, la ciudad habría obtenido de él el título de municipium civium Romanorum, probablemente como recompensa por su apoyo frente a Pompeyo en la reciente guerra civil. No obstante, Itálica no comenzó a acuñar moneda hasta la época de Augusto, cuando se creó una ceca local que emitió monedas de bronce con las efigies de Augusto y, más tarde, de Tiberio. Los reversos de estas monedas destacan por la fuerte romanidad de sus motivos, algo poco común entre las emisiones hispanas.

El momento de mayor esplendor de Itálica se produjo entre finales del siglo I y el siglo II, coincidiendo con los reinados de Trajano y Adriano, ambos nacidos en la ciudad. La condición de patria de dos emperadores reforzó enormemente su prestigio dentro del Imperio. Tanto Trajano como Adriano, vinculados al poderoso grupo de senadores hispanos que desde tiempos de Claudio y Nerón influía en la política romana, favorecieron generosamente a su ciudad natal, impulsando su desarrollo urbano y económico. Fue Adriano quien, tras la petición de sus habitantes, le concedió el rango de colonia y la dotó de magníficos edificios públicos que transformaron su aspecto.

Durante su gobierno, Adriano promovió una gran expansión urbana hacia el norte, de estructura también hipodámica, iniciada quizá ya bajo Trajano. Esta nueva zona, conocida como Nova urbs o ciudad nueva, fue identificada por García y Bellido en 1960 y representó una ampliación monumental que solo alcanzó su máximo esplendor en el siglo II. Sin embargo, hacia finales de ese mismo siglo comenzó su declive, debido a causas de índole política y económica, y nunca llegó a completarse. Es precisamente esta parte la que conforma hoy el Conjunto Arqueológico de Itálica, célebre por sus lujosas viviendas decoradas con mosaicos y por su gran anfiteatro, uno de los mayores del Imperio romano.

La parte antigua, o Vetus urbs, se encuentra bajo el actual municipio de Santiponce, fundado en 1601 tras repetidas crecidas del río Guadalquivir, que obligaron a trasladar el asentamiento. Esta zona fue la que mantuvo una ocupación más prolongada, perdurando hasta la época musulmana, cuando en el siglo X se produjo su abandono definitivo. Entre los escasos restos romanos conservados destacan el teatro y las llamadas termas menores o de Trajano.

Durante el reinado de Adriano, los ciudadanos de Itálica solicitaron —según relata Aulo Gelio— cambiar su condición de municipio romano por la de colonia romana, un estatus más oneroso pero también más prestigioso, ya que las colonias eran consideradas verdaderos reflejos de Roma. Con esta concesión, la ciudad pasó a denominarse Colonia Aelia Augusta Itálica, en honor al emperador, título que suele aparecer abreviado como C.A.A.I.