Le musée a été créé en 1926 par le Conseil provincial de Santander, qui en a confié la gestion et le développement à Jesús Carballo García. Inauguré par Alphonse XIII, il a d'abord été installé dans le bâtiment de l'Instituto de Santander, aujourd'hui l'Instituto Santa Clara, avant d'être transféré en 1941 au rez-de-chaussée du Palacio de la Diputación Provincial, où il est resté jusqu'à il y a quelques années.

Ce centre, d'une grande importance internationale pour l'étude et la contemplation de la préhistoire, a été profondément réformé et redéfini au début du XXIe siècle, et présente depuis décembre 2001 des salles qui mélangent les anciennes collections avec les matériaux trouvés dans les fouilles les plus récentes. Tant des entreprises nationales, dont Caja Cantabria, que des entreprises internationales, notamment Texnai du Japon, ont collaboré au projet.

À l'époque, le projet de construction du nouveau siège du gouvernement de Cantabrie, sur le site où se trouvaient le musée et le siège précédent, a contraint le musée à s'installer au rez-de-chaussée de l'ancien Marché de l'Est en attendant son emplacement définitif. Plusieurs sites ont été envisagés pour ce musée. Initialement, il était prévu de construire le futur musée de Cantabrie dans le cours d'eau Las Llamas à Santander, puis il a été proposé d'aménager l'ancien siège de la Banque d'Espagne dans la capitale cantabrique. Enfin, en 2014, il a été annoncé que le MUPAC occuperait la totalité de l'Eastern Market, pour lequel il faudrait trouver un accord avec tous les locaux commerciaux situés au premier étage et reconditionner le bâtiment pour les futurs espaces d'exposition. En août 2016, il a été confirmé qu'un nouveau bâtiment serait construit sur le parking du Palacio de Festivales à côté de Gamazo, là où se trouvaient les entrepôts d'Astilleros del Atlántico.

Le point fort du musée de préhistoire et d'archéologie de Cantabrie est sa collection d'art mobilier du Paléolithique supérieur, l'une des plus riches au monde. Toutefois, ce ne sont pas les seules pièces du musée. Les vestiges les plus anciens du musée proviennent de la grotte d'El Castillo, vieille de plus de 100 000 ans. On y trouve également des outils moustériens datant de 100 000 à 40 000 ans, ainsi que toutes sortes de pièces des périodes épipaléolithique, chalcolithique et de l'âge du bronze. Comme il est logique, l'histoire de la Cantabrie revêt une importance particulière, avec toutes sortes d'objets provenant du peuple cantabrique, dont diverses stèles cantabriques discoïdales géantes, comme la stèle de Zurita.

Bien que l'institution soit spécialisée dans l'archéologie préhistorique, elle possède également des vestiges archéologiques de périodes historiques telles que l'Antiquité et le Moyen Âge.