Ab dem 8. Jahrhundert v. Chr. wurden in der Region griechische Kolonien gegründet, insbesondere die Stadt Cumae, die auf der anderen Seite des Golfs von Neapel liegt. Um das 7. Jahrhundert v. Chr. ließen sich die Etrusker in der Region nieder und konkurrierten über 150 Jahre lang mit den Griechen um die Vorherrschaft in der Region. Der tatsächliche Einfluss dieser Gruppen auf die Entstehung und spätere Entwicklung von Pompeji bleibt jedoch ungewiss, da die archäologischen Funde keine endgültigen Schlüsse zulassen.

Gegen Ende des 5. Jahrhunderts v. Chr. fielen die Samniten, ein weiteres italisches Volk, das die oskanische Sprache sprach, in die gesamte Region Kampanien ein und eroberten sie. Zu dieser Zeit ging die Zahl der archäologischen Funde in der Stadt deutlich zurück, was einige Archäologen zu der Vermutung veranlasste, dass Pompeji vorübergehend aufgegeben worden sein könnte. Sollte dies der Fall gewesen sein, so war es nur von kurzer Dauer, denn bis Mitte des 4. Jahrhunderts v. Chr. gehörte die Stadt zum Samnitischen Bund und diente als Hafen für die flussaufwärts gelegenen Gemeinden.

Die neuen samnitischen Herrscher führten ihren architektonischen Stil ein und erweiterten die Stadt. Es wird vermutet, dass die Römer während dieser Zeit kurzzeitig die Kontrolle über die Stadt übernahmen, obwohl diese Theorien nie bestätigt wurden. Auf jeden Fall ist bekannt, dass die Stadt während der samnitischen Herrschaft einem Magistrat unterstand, der als "Medix Tuticus" bekannt war, möglicherweise mit Verwaltungs- und Gerichtsfunktionen, und dass dieser Titel aus der osmanischen Sprache stammt.