Frank Gehry a été chargé de concevoir ce musée peu après l'annulation de son projet d'auditorium Walt Disney. Cette expérience a influencé la conception du musée Guggenheim, qui partage une approche conceptuelle similaire à celle de son projet d'auditorium initial. Les formes organiques et fluides qui caractérisent le musée trouvent leur origine dans les travaux antérieurs de Gehry, depuis le musée Vitra jusqu'à d'autres projets. Pendant la conception du musée, Gehry a créé de nombreux modèles dessinés à la main pour explorer les formes possibles du bâtiment.

Toutes ces maquettes sont exposées depuis juillet 1995 dans une exposition intitulée "Peggy Guggenheim", qui se tient dans un bâtiment historique de Venise. Bien que Gehry n'ait pas utilisé d'ordinateur dans son processus de conception, son équipe l'a fait. Ils ont numérisé les modèles de Gehry en adaptant un programme informatique appelé Catia, développé par Dassault Systèmes, pour appliquer ces formes à la conception architecturale. L'adaptation de ce programme à l'architecture a été coûteuse et la Fondation Guggenheim a pris en charge les frais.