Le musée présente régulièrement des expositions comprenant des œuvres provenant du siège principal du Guggenheim à New York, ainsi que des expositions présentant des pièces prêtées par un ou plusieurs musées internationaux. Ce programme intensif d'expositions se déroule parallèlement à l'acquisition et à l'exposition d'œuvres d'art contemporain qui constituent la collection du musée.

Par l'intermédiaire d'une société de portefeuille, le musée de Bilbao a rassemblé des exemples significatifs d'art contemporain d'artistes locaux et internationaux, dans le but de constituer sa propre collection autonome, bien que sa sélection suive les critères de la Fondation Guggenheim de New York.

Les expositions du musée sont fréquemment renouvelées et contiennent principalement des œuvres créées au cours du XXe siècle, avec une présence minoritaire de peintures et de sculptures traditionnelles par rapport à d'autres formats d'art et d'installations, y compris des formats électroniques. Certains amateurs d'art estiment que le bâtiment lui-même se distingue plus que les œuvres qui composent la collection du musée. Ces dernières années, conformément à la politique générale des centres Guggenheim, des expositions d'art ancien ont été ajoutées, peut-être dans le but d'attirer un public plus large. Ces expositions ont inclus des dessins de Michel-Ange, des peintures anciennes de l'Ermitage de Saint-Pétersbourg, des gravures de Dürer (en 2007) et une sélection de peintures et d'objets anciens du Kunsthistorisches de Vienne (en 2008).

En 2005, dans le cadre de la collection permanente du musée, "The Matter of Time", une série de sept sculptures monumentales créées par Richard Serra, a été installée, rejoignant "Snake", une sculpture créée par l'artiste pour l'inauguration du musée.