Conçu par l'équipe d'architectes dirigée par Frank Gehry, le musée a été inauguré en 1997 et se consacre à l'exposition d'œuvres d'art de la Fondation Guggenheim ainsi qu'à des expositions temporaires. Dès le départ, le bâtiment s'est imposé comme l'un des exemples les plus impressionnants de l'architecture déconstructiviste. La conception et la construction du musée suivent l'esthétique et les méthodes propres à Frank Gehry. À l'instar de nombre de ses œuvres précédentes, la structure principale présente des formes extrêmement sculptées qui suivent des contours presque organiques, et on peut dire qu'elle ne contient aucune surface plane. Une partie du bâtiment est enjambée par un pont surélevé, et son extérieur est revêtu de plaques de titane et d'une pierre calcaire qui s'est avérée difficile à trouver (finalement trouvée à Huéscar, Grenade), d'une teinte similaire à celle utilisée dans la construction de l'université de Deusto.

Vu de la rivière, le bâtiment semble prendre la forme d'un navire, en hommage à la ville portuaire dans laquelle il est situé. Ses panneaux brillants ressemblent aux écailles d'un poisson, rappelant les influences des formes organiques présentes dans de nombreuses œuvres de Gehry. Cependant, en vue aérienne, le bâtiment prend la forme d'une fleur. Pour concevoir ce bâtiment, l'équipe de Gehry a fait un usage intensif de simulations informatiques afin de déterminer les structures nécessaires pour soutenir l'édifice, réalisant ainsi des formes qui auraient été inimaginables il y a quelques dizaines d'années.

Malgré sa présence dominante dans les vues depuis le niveau du fleuve, le musée présente une apparence plus discrète lorsqu'on le regarde depuis la rue, ce qui lui permet de s'harmoniser avec les bâtiments plus traditionnels qui l'entourent.