Die Guggenheim-Stiftung ist Eigentümerin einer umfangreichen Kunstsammlung und des Guggenheim-Museums in New York. Thomas Krens, der von 1988 bis 2008 an der Spitze der Stiftung stand, verfolgte eine Expansionsstrategie, die darin bestand, Mittel für die Organisation von Wechselausstellungen an verschiedenen Orten bereitzustellen. Außerdem beabsichtigte er, zwei Kunstzentren in Europa zu errichten, wobei er zwei Städte auswählte: Berlin (Deutschland) und Bilbao. Für das Projekt in Bilbao wurde zunächst die Renovierung eines alten Lagerhauses, der Alhóndiga municipal, in Betracht gezogen, um dort eine Zweigstelle der Stiftung unterzubringen. Frank Gehry wurde aufgrund seiner Erfahrung mit Sanierungsprojekten wie dem Temporären Museum für Zeitgenössische Kunst mit der Umsetzung dieses Plans beauftragt.

1991 wurde ein zehntägiger Wettbewerb ausgeschrieben, an dem Gehry, Arata Isozaki und das Team von Coop Himmelb(l)au aus rechtlichen Gründen teilnahmen. Gehry gewann den Wettbewerb, woraufhin beschlossen wurde, die ursprünglich für die Alhóndiga (heute Azkuna Zentroa) geplante Sanierung nicht durchzuführen. Stattdessen entschied sich Gehry für einen Neubau und wählte in Zusammenarbeit mit Thomas Krens einen Standort im Norden des Stadtzentrums, direkt an der Ría de Bilbao. Dieser Standort wurde strategisch gewählt, da das Museum von drei markanten Punkten in der Stadt aus sichtbar sein würde. Sowohl das Grundstück als auch die Finanzierung des Baus wurden von den baskischen Behörden zur Verfügung gestellt, was bedeutet, dass das Museum nicht im eigentlichen Sinne Eigentum der Guggenheim-Stiftung ist, sondern mit ihr zusammenarbeitet und die Marke Guggenheim im Rahmen eines verlängerbaren Vertrags ähnlich einem Franchise-Vertrag nutzt.

Am 18. Oktober 1997 fand eine feierliche Eröffnungszeremonie statt, an der prominente Architekten und Persönlichkeiten teilnahmen, darunter der König und die Königin von Spanien. Zusätzlich zu dieser Feier wurden mehrere Medienkampagnen durchgeführt, die das Gebäude noch vor seiner Fertigstellung zu Ruhm verhalfen. Diese Kampagnen sind auch heute noch einflussreich.

Als Anerkennung für dieses Projekt wurde 1998 der internationale Preis Puente de Alcántara verliehen.