Wenn die Daraxa-Säle und der Patio de los Leones-Komplex die neue persönliche Residenz Karls V. werden sollten, wäre ein neuer Palast erforderlich, der den funktionalen und repräsentativen Anforderungen des Hofes gerecht wird.

Die Idee zum Bau des Palastes Karls V. entstand 1526 anlässlich der Hochzeit des Kaisers in Sevilla und seines anschließenden Umzugs nach Granada im Sommer desselben Jahres. Der mit dem Projekt beauftragte Architekt war Pedro Machuca, und die Bauarbeiten begannen 1533, nachdem es einige Jahre lang Unstimmigkeiten über den Entwurf und den Standort gegeben hatte. Finanziert wurde das Bauwerk aus den Steuern, die den Mauren als Gegenleistung für die Bewahrung bestimmter Traditionen auferlegt wurden. Außerdem wurden Mittel aus der Casa de Contratación in Sevilla und der Zuckerindustrie in Granada verwendet.

Nach 1572 verlangsamte sich der Baufortschritt aufgrund des Aufstands der Mauren in den Alpujarras und wurde schließlich 1637 eingestellt, als das Gebäude noch nicht vollständig gedeckt war.

Im Jahr 1923 begann der Architekt und Restaurator Leopoldo Torres Balbás mit der Restaurierung des Palastes, die 1958 mit der Überdachung des Gebäudes abgeschlossen wurde.

Der Palast hat einen quadratischen Grundriss mit einem runden Innenhof und wurde von Pedro Machuca entworfen. Sein Baubeginn im Jahr 1533 ist bemerkenswert früh für seine Merkmale, die im manieristischen Stil gehalten sind: dorische Säulen im ersten Stock, ionische im zweiten Stock und ein mit Stierköpfen (bucranea) verzierter Fries in griechisch-römischer Tradition. In einigen Aspekten werden typische architektonische Lösungen des italienischen Manierismus wiederholt oder weiterentwickelt, was sich durch Machucas Aufenthalt in diesem Land und seine Fähigkeit, bestimmte Elemente des beginnenden manieristischen Stils kreativ weiterzuentwickeln, erklären lässt.

Die Fassade des Palastes ist ganz im Stil der Renaissance gehalten. Die erste Etage ist im toskanischen Stil mit Polsterungen gestaltet, während die zweite Etage dekorative Elemente aufweist, die für den Barockstil typisch sind. Über dem Hauptportal befinden sich zwei geflügelte Statuen von Frauen, die auf dem Giebel ruhen. Oben heben sich drei in grünem Marmor gefasste Medaillons vom Stein ab. An den Seiten sind Szenen aus der griechischen Mythologie abgebildet, insbesondere zwei der Zwölf Arbeiten des Herkules. Die eisernen Ringe am unteren Ende sind rein ornamental und entsprechen dem Trend der Zeit in Florenz und Siena.