Nach dem Besuch der Katholischen Könige in Santiago im Jahr 1486 beschlossen sie, in der Stadt des Apostels ein königliches Hospiz zu errichten, um die Pilger zu betreuen, die zu dieser Zeit auf dem Jakobsweg unterwegs waren. Der königliche Architekt Enrique Egas war zwischen 1501 und 1511 mit der Planung und dem Bau des Krankenhauses beauftragt. Die Arbeiten dauerten 10 Jahre, und die Päpste boten denjenigen, die mitarbeiteten, einen Ablass an. Die Fassade ist etwas später entstanden und wurde im 17. Jahrhundert renoviert, wobei eine Renaissance-Fassade im Mittelpunkt stand, die im Dezember 1519 bei den französischen Meistern Martín de Blas und Guillén Colás in Auftrag gegeben wurde.

Es handelt sich um ein außergewöhnliches Gebäude, das sich stark von den großen rechteckigen Hospitälern unterscheidet, die im Mittelalter üblich waren. Die beiden ursprünglichen Kreuzgänge wurden von Rodrigo Gil de Hontañón im Renaissance-Stil umgebaut.

Im Jahr 1678 erneuerte Frei Tomás Alonso, wie schon bei den barocken Balkonen, die den Chor von San Martiño Pinario stützen, die Renaissance-Fassade, indem er einen großen Balkon, der auf großen Kragsteinen ruht und reichlich mit charakteristischem und üppigem Pflanzenschmuck verziert ist, sowie drei neue Fenster einfügte.

Das Gebäude wurde bis Mitte des 20. Jahrhunderts als Gasthaus genutzt. 1953 errichtete das vom Arbeitsministerium abhängige Instituto Nacional de Previsión ein neues Gebäude in der Calle Galeras, wohin das alte Krankenhaus noch im selben Jahr umzog. Das alte Gebäude wurde aufgegeben und in das Hostal dos Reis Católicos umgewandelt, das später Hotel dos Reis Católicos hieß und heute das Parador Museo Santiago ist, das zum Netz der Parador Hotels gehört.

Die Fassade des Hospitals de los Reyes Católicos ist im Stil der plateresken Gotik gehalten und zusammen mit dem Tor Carlos V de Vivero das einzige Beispiel für diesen Baustil in Galicien. Zwei große Wappen flankieren das Portal: das Wappen von Kastilien und auf beiden Seiten das Kreuz im Kreis, das Emblem des Krankenhauses. Die Königliche Kapelle, die als Kirche des Krankenhauses dient, besitzt ein bedeutendes Eingangsgitter aus den Werkstätten von Toledo aus dem 16. Jahrhundert und steht seit 1912 unter Denkmalschutz.

Es ist von vier Höfen umgeben, zwei aus der Renaissance und zwei aus dem Barock, die ein griechisches Kreuz bilden. Die ersten beiden wurden ursprünglich von Enrique Egas entworfen und sind bekannt als der Innenhof von San Juan und der Innenhof von San Marcos. Die beiden barocken Höfe sind nach den anderen Evangelisten der katholischen Kirche benannt, dem Hof des heiligen Lukas und dem Hof des heiligen Matthäus.