Frank Gehry wurde mit dem Entwurf dieses Museums beauftragt, kurz nachdem sein Walt-Disney-Auditorium-Projekt in der Anfangsphase gescheitert war. Diese Erfahrung beeinflusste die Gestaltung des Guggenheim-Museums, da es einen ähnlichen konzeptionellen Ansatz wie sein ursprüngliches Auditoriumsprojekt verfolgte. Die organischen, fließenden Formen, die das Museum charakterisieren, stammen aus Gehrys früheren Arbeiten, die mit dem Vitra-Museum begannen und sich in anderen Projekten fortsetzten. Während der Konzeption des Museums erstellte Gehry zahlreiche handgezeichnete Modelle, um mögliche Formen für das Gebäude zu erkunden.

Alle diese Modelle sind seit Juli 1995 in der Ausstellung "Peggy Guggenheim" zu sehen, die in einem historischen Gebäude in Venedig untergebracht ist. Obwohl Gehry bei seinem Entwurfsprozess keinen Computer benutzte, tat dies sein Team. Sie digitalisierten Gehrys Modelle, indem sie ein von Dassault Systèmes entwickeltes Computerprogramm namens Catia anpassten, um diese Formen auf die Architektur anzuwenden. Die Anpassung dieses Programms an die Architektur war kostspielig, und die Guggenheim-Stiftung übernahm die Kosten.