Das Museum präsentiert regelmäßig Ausstellungen mit Werken aus dem Guggenheim-Hauptquartier in New York sowie Ausstellungen mit Leihgaben aus einem oder mehreren internationalen Museen. Dieses intensive Ausstellungsprogramm läuft parallel zum Erwerb und zur Ausstellung zeitgenössischer Kunstwerke, die das Museum in seiner eigenen Sammlung hat.

Über eine Holdinggesellschaft sammelt das Museum in Bilbao bedeutende Beispiele zeitgenössischer Kunst lokaler und internationaler Künstler mit dem Ziel, eine eigene autonome Sammlung aufzubauen, wobei die Auswahl nach den Kriterien der Guggenheim Foundation in New York erfolgt.

Die Ausstellungen des Museums werden häufig erneuert und umfassen hauptsächlich Werke aus dem 20. Jahrhundert, wobei die traditionellen Gemälde und Skulpturen im Vergleich zu anderen Kunstformaten und Installationen, einschließlich elektronischer Formate, in der Minderheit sind. Einige Kunstliebhaber sind der Meinung, dass das Gebäude selbst mehr hervorsticht als die Werke, die die Sammlung des Museums ausmachen. In den letzten Jahren wurden, der allgemeinen Politik der Guggenheim-Zentren folgend, Ausstellungen zur frühen Kunst hinzugefügt, möglicherweise mit dem Ziel, ein breiteres Publikum anzusprechen. Zu diesen Ausstellungen gehörten Zeichnungen von Michelangelo, alte Gemälde aus der Eremitage in St. Petersburg, Drucke von Dürer (2007) und eine Auswahl alter Gemälde und Objekte aus dem Kunsthistorischen Museum in Wien (2008).

Als Teil der ständigen Sammlung des Museums wurde 2005 "The Matter of Time", eine Serie von sieben monumentalen Skulpturen von Richard Serra, zusammen mit "Snake", einer Skulptur des Künstlers für die Eröffnung des Museums, aufgestellt.