Das von einem Architektenteam unter der Leitung von Frank Gehry entworfene Museum wurde 1997 eingeweiht und dient der Ausstellung von Kunstwerken der Guggenheim Foundation sowie von Wechselausstellungen. Von Anfang an galt das Gebäude als eines der eindrucksvollsten Beispiele dekonstruktivistischer Architektur. Der Entwurf und die Konstruktion des Museums folgen der für Frank Gehry typischen Ästhetik und Methodik. Ähnlich wie viele seiner früheren Werke weist das Hauptgebäude extrem skulpturale Formen auf, die fast organischen Konturen folgen, und enthält wohl keine flachen Oberflächen in seiner gesamten Struktur. Ein Teil des Gebäudes wird von einer erhöhten Brücke überspannt, und sein Äußeres ist mit Titanplatten und einem Kalkstein verkleidet, der sich als schwer zu finden erwies (schließlich wurde er in Huéscar, Granada, gefunden) und einen ähnlichen Farbton aufweist wie der, der beim Bau der Universität von Deusto verwendet wurde.

Vom Fluss aus betrachtet, scheint das Gebäude die Form eines Schiffes anzunehmen, eine Hommage an die Hafenstadt, in der es sich befindet. Seine glänzenden Paneele ähneln den Schuppen eines Fisches und erinnern an die organischen Formen, die in vielen von Gehrys Werken vorkommen. Aus der Vogelperspektive jedoch nimmt das Gebäude die Form einer Blume an. Bei der Konzeption des Entwurfs hat Gehrys Team intensiv auf Computersimulationen zurückgegriffen, um die für das Gebäude erforderlichen Strukturen zu ermitteln und so Formen zu erreichen, die vor einigen Jahrzehnten noch unvorstellbar gewesen wären.

Trotz seiner dominanten Präsenz vom Fluss aus betrachtet, wirkt das Museum von der Straße aus gesehen diskreter und fügt sich harmonisch in die Umgebung mit ihren traditionellen Gebäuden ein.